21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者季媛媛 上海報道 隨著全球“奧密克戎”感染病例不斷攀升，這使得新冠“特效”藥物受到廣泛關(guān)注。

1月4日，濟(jì)民可信宣布，公司聯(lián)合中科院上海藥物所團(tuán)隊最新研究發(fā)現(xiàn)，JMB2002抗體對新冠病毒奧密克戎變異株具有中和活性。據(jù)悉，該項(xiàng)研究從體外結(jié)合、假病毒中和活性及結(jié)構(gòu)等多方面充分揭示了其獨(dú)特的分子機(jī)制。

濟(jì)民可信生物大分子總經(jīng)理王學(xué)萍在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者采訪時表示，中和抗體兼具預(yù)防和治療的作用。與疫苗相比，中和抗體不僅可用于治療受新冠病毒感染的患者，也可用于預(yù)防性療法，給易感染人群提供被動免疫能力。同時，中和抗體起效快，在接受注射后能夠立即生效，卻對于不能對疫苗產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答（如老年人和免疫系統(tǒng)受到抑制的患者）同樣有效，特異性強(qiáng)，又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

在與奧密克戎的對戰(zhàn)中，不少中和抗體“敗下陣來”。此前，再生元稱，初步測試發(fā)現(xiàn)，其新冠病抗體混合藥物對新毒株（奧密克戎）無效。這一跡象表明，如果新毒株廣泛傳播，一種重要療法的某些產(chǎn)品可能需要進(jìn)行修改。而為了應(yīng)對奧密克戎變異株的出現(xiàn)，多家藥企也紛紛進(jìn)行相關(guān)研究。

據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，截至2021年12月22日，奧密克戎毒株已傳播至全球110個國家和地區(qū)。在英國、美國等地，該毒株已取代德爾塔毒株成為當(dāng)?shù)刂饕餍卸局辍?/p>

由于奧密克戎的迅速傳播，全球確診病例數(shù)在近一周內(nèi)激增了20%。美國疫情尤其嚴(yán)重，約翰·霍普金斯大學(xué)疫情實(shí)時數(shù)據(jù)顯示，僅在過去一周內(nèi)，全美平均單日新增確診病例至少四次刷新紀(jì)錄。據(jù)Worldometers 1月2日發(fā)布的數(shù)據(jù)，在過去24小時里，全球共報告確診110萬例。全球感染總?cè)藬?shù)達(dá)2.897億，死亡總?cè)藬?shù)攀升至550萬。除了美國外，歐洲成為全球疫情暴發(fā)的另一個中心。

奧密克戎肆虐歐美，中和抗體進(jìn)展備受關(guān)注

據(jù)環(huán)球網(wǎng)報道，德國媒體3日稱，歐洲累計確診人數(shù)突破1億大關(guān)，占全球確診總數(shù)超過1/3。

最近幾個月歐洲再次成為疫情中心，尤其是奧密克戎變種引發(fā)的病例激增。英國政府2021年12月31日公布的疫情數(shù)據(jù)顯示，該國新增確診病例18.9萬例，再創(chuàng)下疫情暴發(fā)以來最高紀(jì)錄。英國衛(wèi)生安全局12月29日表示，90%以上社區(qū)感染病例源于奧密克戎毒株感染。

法國衛(wèi)生部2021年12月29日通報，24小時內(nèi)新增確診病例超過20萬例，達(dá)20.8萬例，刷新前一日所創(chuàng)近18萬例的單日紀(jì)錄，同時打破歐洲國家單日新增最高紀(jì)錄。12月31日這一數(shù)據(jù)攀升至23.22萬例，再次創(chuàng)下新紀(jì)錄。

法國流行病學(xué)家菲利普·阿穆葉爾表示，如今法國三分之一的新增確診病例為奧密克戎毒株感染。奧密克戎毒株逐漸取代德爾塔毒株的主導(dǎo)地位，病毒以“閃電般的速度”傳播，導(dǎo)致確診病例呈指數(shù)級增長。

新變毒株“奧密克戎”的橫空出世，不斷擴(kuò)散，使得全球?qū)ΜF(xiàn)有新冠中和抗體藥物的有效性異常關(guān)注。如何應(yīng)對奧密克戎變異株對全球新冠疫情防控帶來的沖擊已經(jīng)成為當(dāng)下的一大命題，為此，推動“特效藥”的研發(fā)進(jìn)展也成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)話題。

作為大分子藥物，中和抗體也被寄予一定的希望。根據(jù)濟(jì)民可信方面的消息，早在2021年1月20日，濟(jì)民可信集團(tuán)宣布，其自主研發(fā)的新冠病毒特異性中和抗體注射液（項(xiàng)目代號：JMB2002）啟動I期臨床試驗(yàn)。

而面對奧密克戎的肆虐，公司研發(fā)中心大分子創(chuàng)新研究院鄧俗俊博士帶領(lǐng)團(tuán)隊近期開展了自研抗體JMB2002對奧密克戎的有效性研究，并聯(lián)合中科院上海藥物研究所徐華強(qiáng)教授和尹萬超博士團(tuán)隊解析出JMB2002結(jié)合奧密克戎刺突蛋白的結(jié)構(gòu)及奧密克戎刺突蛋白結(jié)合受體ACE2的結(jié)構(gòu)，從機(jī)理上闡述了JMB2002對奧密克戎的有效性，從分子水平揭示了奧密克戎快速傳播及免疫逃逸的生物學(xué)機(jī)制。

根據(jù)濟(jì)民可信的最新研究結(jié)果顯示，在奧密克戎假病毒中和實(shí)驗(yàn)中，JMB2002表現(xiàn)出良好的生物活性和潛在的抑制病毒效果。在市面上大部分在研的中和抗體對奧密克戎失效或作用降低的情況下，這一結(jié)果具有重要意義。

奧密克戎變異株傳播力增強(qiáng)的原因之一是其刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域與其受體ACE2相對于野生型有顯著的增強(qiáng)，開發(fā)針對奧密克戎變異株的特異性治療抗體迫在眉睫。濟(jì)民可信研究人員發(fā)現(xiàn)，JMB2002與奧密克戎變異株的刺突蛋白的結(jié)合能力較野生型毒株提高了4倍。中科院上海藥物所與濟(jì)民可信的聯(lián)合團(tuán)隊，成功解析了奧密克戎變異株刺突蛋白與特異性治療抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)，從獲得的結(jié)構(gòu)中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)JMB2002抗體片段以一種新的構(gòu)象結(jié)合在RBD的受體結(jié)合表位的背部，是新型作用機(jī)制的抗體。結(jié)合生化和抗病毒中和實(shí)驗(yàn)，這次聯(lián)合研究闡述了抗體JMB2002具有廣譜抗新冠病毒的分子機(jī)制。

根據(jù)公開資料，JMB2002于2021年6月完成國內(nèi)臨床I期研究，在健康受試者中的耐受性、安全性、藥代動力學(xué)特征和免疫原性均達(dá)到預(yù)期結(jié)果。2021年3月，JMB2002注射液獲FDA批準(zhǔn)在美國開展臨床試驗(yàn)。目前，濟(jì)民可信已經(jīng)完成2000升JMB2002臨床藥品的制備，可隨時啟動下一步臨床研究。

此外，據(jù)濟(jì)民可信方面透露，JMB2002后續(xù)臨床及生產(chǎn)將與東曜藥業(yè)達(dá)成合作，可以基本保障二三期臨床需求。此外，濟(jì)民可信在無錫也在建設(shè)廠房，后續(xù)將可保障近20萬升的產(chǎn)能。而前期東曜的產(chǎn)能也將足以支持JMB2002初期商業(yè)化。

競速中和抗體市場，市場空間還有多少？

不僅僅是濟(jì)民可信，全球?qū)ΜF(xiàn)有新冠中和抗體藥物的有效性異常關(guān)注，布局者不斷。

根據(jù)21世紀(jì)新健康研究院不完全統(tǒng)計，目前，全球已有6款中和抗體或組合療法獲得緊急使用授權(quán)，其中，2021年12月8日，中國國家藥監(jiān)局應(yīng)急批準(zhǔn)騰盛博藥新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液注冊申請，這是國產(chǎn)首個獲批新冠中和抗體聯(lián)合療法。

目前國內(nèi)獲批進(jìn)入臨床研究階段的新冠中和抗體藥物超過10款：君實(shí)生物的JS016和JS026、丹序生物/百濟(jì)神州聯(lián)合開發(fā)的DXP-604和DXP-593、濟(jì)民可信JMB2002、邁威生物MW33、神州細(xì)胞SCTA01、綠葉制藥LY-CovMab、復(fù)宏漢霖HLX70、和鉑醫(yī)藥47D11等。

不過，在奧密克戎的席卷之下，中和抗體的有效性備受質(zhì)疑。據(jù)北京大學(xué)研究團(tuán)隊此前在預(yù)印版網(wǎng)站BioRxiv發(fā)表的一項(xiàng)數(shù)據(jù)，在分析了247種病毒刺突蛋白RBD（受體結(jié)合區(qū)）中和抗體的表位分布和逃逸情況后，發(fā)現(xiàn)至少超過85%的新冠中和抗體被“奧密克戎”逃逸，并且目前已經(jīng)獲批使用的大多數(shù)中和抗體藥物對奧密克戎株失效。

此前，君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧博士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者采訪時也介紹，目前對于抗體藥物來說，壁壘和挑戰(zhàn)主要在于兩方面：一方面，病毒變異可能會影響中和抗體的中和活性；另一方面，無法進(jìn)行全球?qū)用娲蠓秶母采w，成為普及性藥物。抗體藥物的生產(chǎn)要求和成本較高，運(yùn)輸和使用的便攜性都受到一定的先天限制。

對此，濟(jì)民可信方面稱，通過獨(dú)特的飛泰抗體精準(zhǔn)篩選平臺可以打破這一壁壘。具體主要通過在液相中加入hAce2與S1RBD蛋白進(jìn)行競爭性篩選，推測篩選出的中和抗體可以在一定程度上模擬受體ACE2的空間構(gòu)象，具有廣譜中和新冠病毒的巨大潛力。而在提升效率方面，JMB2002源自百億級健康人體B細(xì)胞天然抗體文庫，通過噬菌體展示與酵母展示無縫銜接的抗體精準(zhǔn)篩選技術(shù)獲得；在流式高通量篩選的關(guān)鍵步驟中，研究人員創(chuàng)造性地加入了新冠病毒表面刺突糖蛋白及其人宿主的受體蛋白，模擬中和抗體結(jié)合病毒后阻斷其與人宿主受體結(jié)合的過程，從而在百億級的天然抗體文庫中快速篩選到最優(yōu)分子。

除了本身存在的技術(shù)壁壘，小分子口服藥的成功獲批也成為影響中和抗體市場的一大掣肘。在談及中和抗體與小分子藥物的市場競爭形勢時，濟(jì)民可信首席科學(xué)家崔海峰對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，在新冠小分子抗病毒藥物研發(fā)中，默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid進(jìn)展最快，而從全球現(xiàn)有獲批的小分子藥物來看，只有輝瑞的Paxlovid是真正應(yīng)對冠狀病毒。此外，小分子還存在特應(yīng)性較差的問題，存在潛在毒性，長時間使用會產(chǎn)生一定的耐藥性。

“小分子藥物和大分子藥物的機(jī)制完全互補(bǔ)，小分子是防止病毒復(fù)制，大分子是阻斷病毒進(jìn)入，所以，將大小分子聯(lián)用有可能會取得更好的治療效果。”崔海峰說道。

此外，“具備中和活性的單克隆抗體具有特異性好、安全性高、作用機(jī)制明確、便于大規(guī)模生產(chǎn)、可同時用于預(yù)防和治療等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)在許多病毒、感染性疾病的臨床應(yīng)用中去的積極的效果。”王學(xué)萍說道。針對中和抗體的市場表現(xiàn)，興業(yè)證券分析報告分析稱，2021年末，預(yù)計中和抗體的市場空間可達(dá)68.7億-146.4億美元。其中歐美發(fā)達(dá)國家市場空間更大，達(dá)到54.3億-110.4億美元；發(fā)展中國家市場規(guī)模約14.4億-36億美元。另一方面，中和抗體用于患者治療的市場空間更大，約62.4億-132億美元；用于高風(fēng)險人群預(yù)防時，因?yàn)閮r格高、預(yù)防時間短等劣勢，疫苗研發(fā)成功后很容易被替代，市場規(guī)模相對較小，或?qū)⒉怀^10億美元。