21世紀經(jīng)濟報道記者 魏笑 深圳報道 新冠疫情發(fā)生以來，藥物問題一直牽動人心。除了積極研發(fā)新藥外，篩選老藥新用也成為應(yīng)對疫情的新路徑。

今日，21世紀經(jīng)濟報道記者從深圳市第三人民醫(yī)院獲悉，復(fù)旦大學生物醫(yī)學研究院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究員于文強教授團隊，聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授團隊、上海市公共衛(wèi)生臨床中心放射科單飛主任團隊等，經(jīng)過兩年的潛心研究，發(fā)現(xiàn)新冠患者體內(nèi)透明質(zhì)酸升高與新冠病程進展的相關(guān)性，并找到了一種通過抑制透明質(zhì)酸合成進而阻斷新冠進展的口服藥物——羥甲香豆素，并在臨床試驗中進一步驗證了該口服藥物的有效性和安全性。 

該研究成果3月18日在線發(fā)表于《自然》雜志子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（《信號轉(zhuǎn)導與靶向治療》）。據(jù)悉，這是該聯(lián)合團隊繼今年2月在《柳葉刀》子刊《EBioMedicine》（《電子生物醫(yī)學》）上發(fā)表新冠關(guān)鍵致病因子“人也序列”激活透明質(zhì)酸合成酶基因并誘導透明質(zhì)酸積累后的又一重要成果。

據(jù)于文強教授介紹，新冠病毒屬于RNA病毒，最主要的特征是不斷變異，因此，新冠病毒突變株不斷涌現(xiàn)。要戰(zhàn)勝新冠病毒，針對新冠病毒本身的藥物研發(fā)必須跑贏新冠病毒的不斷變異，進而阻斷新冠肺炎臨床癥狀和并發(fā)癥。這需要搞清楚不同新冠病毒突變株致病的關(guān)鍵分子，并針對新冠肺炎臨床癥狀研發(fā)出可以應(yīng)對新冠病毒不斷變異的藥物。

該團隊經(jīng)過兩年的潛心研究，發(fā)現(xiàn)新冠患者體內(nèi)透明質(zhì)酸升高與新冠病程進展的相關(guān)性，并找到了一種通過抑制透明質(zhì)酸合成進而阻斷新冠進展的口服藥物——羥甲香豆素，并在臨床試驗中進一步驗證了該口服藥物的有效性和安全性。

透明質(zhì)酸監(jiān)測可助力新冠患者“分層”

近日，國內(nèi)疫情呈多點散發(fā)態(tài)勢。國家衛(wèi)生健康委和國家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》（以下簡稱《方案》），《方案》明確“輕型病例實行集中隔離管理”，因此科學評估新冠患者病情的進展成了公眾迫切關(guān)心的問題。

對此，盧洪洲教授介紹，肺部毛玻璃樣病變是新冠患者典型的臨床癥狀，此前聯(lián)合團隊的研究提示肺部毛玻璃樣病變可能由透明質(zhì)酸在肺部的累積導致。在本研究中，研究者分析了120名新冠患者肺部損傷的質(zhì)量和體積，證實了透明質(zhì)酸與肺部毛玻璃樣病變的初始形成有關(guān)。

為了進一步闡明透明質(zhì)酸與新冠臨床癥狀的關(guān)系，聯(lián)合團隊分析了上海市公共衛(wèi)生臨床中心158名新冠患者的透明質(zhì)酸與典型的新冠臨床指標間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)在健康人和輕型新冠患者中，血漿透明質(zhì)酸水平?jīng)]有顯著差異；而一旦進展到重型，血漿透明質(zhì)酸水平顯著升高，進一步證實血漿透明質(zhì)酸水平與新冠重癥進展之間存在很強的相關(guān)性。

鑒于血漿透明質(zhì)酸含量的檢測是臨床檢驗科肝纖四項的常規(guī)檢測項目，在臨床開展起來沒有任何障礙，也不需要添加任何儀器設(shè)備，因此，盧洪洲教授強烈推薦新冠感染者開展血漿透明質(zhì)酸的監(jiān)測，不僅為科學精準地判斷新冠患者病情進展保駕護航，同時也為新冠感染者的分流和分層就診避免醫(yī)療資源的擠兌提供了科學的依據(jù)。

“透明質(zhì)酸也叫玻尿酸，吸水能力極強，是當今美容界的寵兒，但卻是新冠病毒致病的罪魁禍首，新冠患者血漿透明質(zhì)酸的升高、淋巴細胞降低和肺部磨玻璃病變等臨床癥狀與透明質(zhì)酸密切相關(guān)。”盧洪洲稱。 

臨床試驗顯示“羥甲香豆素”效果良好

值得關(guān)注的是，該聯(lián)合團隊繼今年2月在《柳葉刀》子刊《EBioMedicine》（《電子生物醫(yī)學》）上發(fā)表論文顯示，新冠關(guān)鍵致病因子“人也序列”（HIS基因序列）激活透明質(zhì)酸合成酶基因并誘導透明質(zhì)酸積累。

據(jù)悉，該研究團隊曾招募137名新冠患者，首先通過基因序列比對分析，發(fā)現(xiàn)新冠病毒基因組中，存在5段與人類完全相同的序列，研究團隊將其命名為“人也序列”。于文強表示，基因序列是一切生命形式的密碼，我們在研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，新冠病毒竟然與人類有著“共同密碼”（完全相同的序列），于是將其命名為“人也序列”。

2021年9月，在“NamiRNA、透明質(zhì)酸與新冠肺炎治療新策略研討會暨羥甲香豆素在新冠臨床治療中的應(yīng)用推介會”上，于文強指出，新冠致病的罪魁禍首或為HIS基因序列。于文強指出，HIS能夠激活透明質(zhì)酸的合成酶，引起透明質(zhì)酸增加。透明質(zhì)酸又名玻尿酸，是一種酸性粘多糖，分為大分子和小分子，小分子是重要的炎性介質(zhì)。“攜帶HIS基因序列的新冠病毒進入人體后和人類基因中HIS共同作用，這可能是引起‘炎癥因子風暴’的重要原因。”

于文強教授指出，在前期新冠病毒致病機制的研究基礎(chǔ)上，進一步發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸的水平與新冠病情進展存在相關(guān)性，于是團隊希望尋找一種可抑制透明質(zhì)酸合成并阻斷新冠進展的藥物，經(jīng)過細致的搜索，終于找到了一款藥物——羥甲香豆素。羥甲香豆素并不新，而是一款國內(nèi)用來治療膽結(jié)石的藥物，藥理毒性低，可口服，安全性極高。

為了進一步評估羥甲香豆素是否可以有效地緩解新冠患者的臨床癥狀，研究團隊在上海市公共衛(wèi)生臨床中心招募了144名新冠患者，其中94名患者口服羥甲香豆素，另50名患者采取常規(guī)的新冠治療策略。對于所有住院小于14天的患者，口服羥甲香豆素后肺部損傷顯著改善；對于住院14到28天的患者，口服羥甲香豆素組的肺部損傷的改善顯著高于對照組。對于住院28~35天的患者，口服羥甲香豆素患者肺部病變改善比例為86%，對照組中僅為45%。總體來看，口服羥甲香豆素的患者中有89%出現(xiàn)肺部病變消退，而對照組中只有42%。單飛主任進一步表示，CT結(jié)果也證實，與對照組相比，口服羥甲香豆素后新冠患者肺部病變明顯改善。

羥甲香豆素“老藥新用”效果良好，為緩和當前新冠疫情防控形勢帶來新的希望。盧洪洲教授表示，正在積極聯(lián)絡(luò)香港地區(qū)以及海外，籌劃大型多中心臨床試驗，進一步檢驗該口服藥物的有效性，為新冠的治療和常態(tài)化防控提供有力武器。