21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道  2018年，風靡世界的拜耳抗癌神藥拉羅替尼，以75%的總緩解率、不限癌種的驚艷數(shù)據(jù)，成功闖入人們的視野，為癌癥患者帶來新生希望。4月13日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，拉羅替尼的上市申請已獲得批準，用于治療攜帶NTRK融合基因的實體瘤成人和兒童患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。標志著這款廣譜抗癌藥即將在國內(nèi)市場上市銷售。

該藥被人關(guān)注的原因還有不限癌種（肺癌、分泌性乳腺癌、唾液腺癌甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等）的NTRK鉆石靶點，作為近年來大熱的腫瘤治療靶點，TRI抑制劑成為眾多藥企布局的方向。 

NTRK基因融合屬于染色體改變，其結(jié)果會產(chǎn)生構(gòu)象激活的異常TRK融合蛋白，其作用為腫瘤驅(qū)動因子，在腫瘤細胞系中可促進腫瘤細胞的增殖和存活。而拉羅替尼正是可專門抑制這些蛋白的具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的TRK抑制劑。

據(jù)弗若斯特沙利文分析，TRK抑制劑中國市場規(guī)模在2022年預計達0.1億美元，預計到2025年將以180.4%的復合年增長率達到2.1億美元，到2030年將以39.9%的復合年增長率增長至11.4億美元。而作為泛實體瘤的TRK抑制劑，2021年5月26日和10月28日拜耳的拉羅替尼和羅氏的恩曲替尼分別向NMPA遞交上市申請。而此次拉羅替尼在中國獲批上市意味著新一代“治愈系”抗癌藥開啟國內(nèi)腫瘤治療的革命性新征程。

目前中外布局NTRK抑制劑的藥企還有許多，除拜耳、羅氏、禮來以及第一三共等跨國藥企外，本土創(chuàng)新藥企諾誠健華、先聲藥業(yè)、綠葉、貝達、正大天晴等也在研發(fā)。 

“治愈系”抗癌藥究竟有多神奇？

根據(jù)相關(guān)研究顯示，拉羅替尼是高特異性的TRK抑制劑，能夠高選擇性地結(jié)合NTRK融合基因編碼的蛋白產(chǎn)物，阻斷下游信號通路的激活和傳遞，從而抑制存在這些突變的癌細胞生長和增殖，發(fā)揮抗癌作用。 

所謂TRK抑制劑又被稱作為神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶，是一種神經(jīng)生長因子受體，包括TrkA、TrkB和TrkC三種受體，不同受體藥物對于各種TRK有著不同的抑制效果。TRK蛋白的過量表達可能產(chǎn)生肺癌、神經(jīng)母細胞瘤、皮膚癌、乳腺癌等疾病。

據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2020-2025年中國Trk抑制劑行業(yè)應用市場需求及開拓機會研究報告》顯示，TRK抑制劑目前主要有兩種，一種為酪氨酸激酶抑制劑，此類藥物是能夠抑制多種激酶的TRK藥物，上市產(chǎn)品眾多，主要有恩曲替尼、克唑替尼、來他替尼、普納替尼、MGCD516、TSR-011等。另一種為泛實體瘤TRK抑制劑，代表藥物就是此次獲批上市的拉羅替尼。

拉羅替尼最早由Array BioPharma于2008年開發(fā)，2017年11月，拜耳以4億美元的預付款和4.5億美元的里程碑價格就拉羅替尼的開發(fā)和商業(yè)化與Loxo達成全球獨家合作。2018年11月，F(xiàn)DA加速批準拉羅替尼用于治療無已知耐藥突變的，廣泛轉(zhuǎn)移或局部手術(shù)治療效果不好的，現(xiàn)有治療方案進展或無可替代治療方案的，NTRK基因融合的成人和兒童實體瘤患者，這也是FDA批準的首個與腫瘤類型無關(guān)的廣譜抗癌藥物。

也是在拉羅替尼藥物的作用下，小周獲得了較好的生存獲益。小周（化名）于2020年3月因腹部腫塊入院檢查，時值四歲的她被檢測出右側(cè)腹部可觸及直徑約250px*250px大小腫物。考慮到該腫物可能是神經(jīng)母細胞瘤，暫無手術(shù)指征。在接受了二代測序RNA NGS檢測后發(fā)現(xiàn)，該患者TPM3-NTRK1融合，符合了拉羅替尼的用藥條件。2020年10月，患者家屬同意參加拉羅替尼臨床試驗。使用了拉羅替尼一個月后，小周的腫瘤縮小至原先的一半大小。用藥兩個月腫瘤又縮小了1公分，達到了手術(shù)標準。在順利手術(shù)后，目前小周情況良好，已經(jīng)回到了正常孩童的幸福童年生活。 

拉羅替尼臨床研究數(shù)據(jù)中也表明，拉羅替尼實現(xiàn)了靶向藥物的5大突破：不限年齡、不限癌種、總響應率高、藥效持久、不良反應少，堪稱“治愈系”抗癌藥。目前，拉羅替尼已經(jīng)在全世界的40多個國家和地區(qū)獲批，其中包括美國、歐盟、英國和日本，在歐盟獲批用于治療患有局部晚期，遠處轉(zhuǎn)移性，無法手術(shù)或手術(shù)療效欠佳的，且無滿意替代治療方案的攜帶神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶融合基因融合的實體瘤成人和兒童實體瘤患者。

臨床試驗數(shù)據(jù)證實，接受拉羅替尼治療的患者中，超過75％的患者反應良好，腫瘤縮小或消失，中位數(shù)總生存期為40.7個月，持續(xù)緩解率超過4年。

盡管拉羅替尼的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀，但需要強調(diào)是，所謂的“廣譜”也是針對的特定的基因突變癌癥人群，而不是所有癌癥患者。同時，這款新藥的目標對象是腫瘤細胞中發(fā)生兩個基因特定融合的患者，而與其所患腫瘤的類型無關(guān)。這種基因融合會發(fā)生在各種各樣的癌癥中，但十分罕見。

早在2018年拉羅替尼在美批準上市后，美國MD安德森癌癥中心張玉蛟教授就在公眾平臺上向網(wǎng)友解釋：該藥的75%有效率絕不是治愈率，而是指患者的病情穩(wěn)定或者縮小或者消失。

創(chuàng)新療法推動伴隨診斷發(fā)展 

除此之外，針對于不同的癌癥患者，是否攜帶神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶融合基因融合的實體瘤才是能否使用拉羅替尼來緩解和治療也成為一大重點。特別是，如何提高NTRK檢出率，是確定患者符合拉羅替尼用藥條件的核心關(guān)鍵。由于NTRK是一個罕見的泛實體瘤靶點，一旦檢出患者即可考慮使用拉羅替尼進行下一步緩解與治療。 

這也給伴隨診斷企業(yè)帶來了一定的發(fā)展機遇。想要實現(xiàn)精準治療，基因檢測必不可少，而隨著基因檢測及靶向藥的應用推廣，伴隨診斷(Companion Diagnostics，CDx)也逐步確立起指導治療的重要地位，能夠避免藥物的誤用和濫用，進而提高療效和降低開支。

據(jù)Markets and Markets數(shù)據(jù)，2017年，全球伴隨診斷市場規(guī)模為26.1億美元，預計2018-2022年將達到31.3億、37.6億、45.1億、54.2億、65.1億美元，2016年到2022年的年復合增?率將達到22.78%。預計未來隨著新腫瘤突變發(fā)現(xiàn)、靶向藥研發(fā)加速及新生物標志物的發(fā)現(xiàn)，市場將持續(xù)擴容。 

目前，市場上常規(guī)能夠用于NTRK融合的基因檢測方法其實有很多，包括熒光原位雜交 (FISH)、免疫組化 (IHC)、定量PCR、單組學的二代測序（NGS）等。但是，如IHC和單組學NGS的檢測方法容易出現(xiàn)假陽假陰，導致用藥失敗。在NGS的檢測方法中,考慮到檢測的靈敏度和樣本質(zhì)量的復雜性，DNA+RNA雙檢測可以大幅提升NTRK融合基因的檢出率，以此幫助癌癥患者精準檢測出是否伴有NTRK融合，且提供精準用藥建議。 

香港中文大學莫樹錦（Tony Mok）教授也曾在CSCO 2020衛(wèi)星會上提到：“我們相信只有利用最好的方法——DNA+RNA NGS，才能檢出更多的靶點，為更多的患者造福。” 

據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者了解，在去年，由拜耳和至本醫(yī)療合作開發(fā)的NTRK伴隨診斷試劑盒被國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審核中心授予通過《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查》。這是中國首款基于NGS技術(shù)、適用于拉羅替尼的伴隨診斷試劑盒，將有助于識別NTRK基因融合陽性的癌癥患者。而在拉羅替尼上市之際，至本醫(yī)療也宣布NTRK門診正式上線，這是國內(nèi)也是世界上第一個針對NTRK腫瘤的精準診療的門診。 

一般而言，伴隨診斷會與藥物共同研發(fā)，根據(jù)受試者生物學特征，幫助選擇或排除患者，使用該特定藥物進行治療試驗。伴隨診斷基于伴隨生物標志物，可前瞻性地幫助預測可能的應答或嚴重毒性。 

“中國的伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)實際上相對滯后，目前，國內(nèi)的靶向治療藥物還只能捆綁某家公司的檢測方法。此外，中國的藥物開發(fā)和試劑盒開發(fā)，兩者之間的關(guān)聯(lián)性并不是太強，很多獲批的小panel不具備有效的數(shù)據(jù)加以考核。未來，我們要做的事情還有很多，其中一個方向就是在藥物開發(fā)的同時捆綁一種檢測方法。”此前，上海交通大學附屬胸科醫(yī)院、上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心主任陸舜教授對21世紀經(jīng)濟報道記者說道。

科羅拉多大學癌癥中心胸部腫瘤研究計劃主任Doebele是發(fā)現(xiàn)TRK基因融合對癌癥具有驅(qū)動作用的醫(yī)生之一，他曾參與了上述三項臨床試驗，對于拉羅替尼的誕生，他曾表示這意味著抗癌藥物的研發(fā)有了一個新的方向。“我們發(fā)現(xiàn)并證實了新的癌癥驅(qū)動基因的存在，并發(fā)明了一種檢測方法，還找出了存在TRK融合的癌癥，然后進行藥物設(shè)計和臨床前實驗。”